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體外診斷試劑檢測

體外診斷試劑是疾病診斷與治療的重要輔助手段。一個新開發(fā)的試劑能否真正面市，除了進行反應模式和體系等優(yōu)化外，合理的性能分析與評估，是必經(jīng)的程序，也是質(zhì)量保障的基礎(chǔ)。通常，體外診斷試劑產(chǎn)品性能評估包括檢測限、線性范圍、可報告范圍，準確度，精密度，干擾實驗，穩(wěn)定性，參考區(qū)間。

1.檢測限

檢測限是指檢測方法可檢測出的最低被檢測量濃度，也稱為分析靈敏度。

分析靈敏度：一般用95％可信限計算：重復測定空白樣本20次，計算20次反應測得的均值（X）和標準差（SD），以X+2SD（夾心法）或X-2SD（競爭法）計算出相應的濃度，即為體外診斷試劑的分析靈敏度，也是注冊資料所需提供的內(nèi)容。

功能靈敏度：將低值樣本倍比稀釋后重復測定10次以上，計算每個低值樣本檢測信號的均值、標準差和變異系數(shù)（CV），選擇CV大于 20％時所對應的低值樣本平均濃度，這就是體外診斷試劑的功能靈敏度。

2.線性范圍

線性范圍是指檢測系統(tǒng)最終輸出值（濃度或活性）與被分析物的濃度成正比的范圍。

建立一種定量測定方法的線性范圍，需在預期測定范圍內(nèi)選擇7-11個濃度水平。準備足量的高值（H）樣本和低值（L）樣本，經(jīng)不同比例混合配制成中間濃度樣本，比例關(guān)系可按等間距或其他確定的比例。其中，有幾個重要的濃度水平需要考慮：1）最低分析濃度或線性范圍下限；2）不同的醫(yī)學決定水平值；3）最高分析濃度或線性范圍上限。

3.可報告范圍

可報告范圍是指對檢測有意義的待測物濃度范圍。

可報告范圍低限：以方法性能指示的CV值為可接受界值，由數(shù)據(jù)中選取CV值等于或小于可接受界值的最低濃度水平作為可報告范圍低限。

可報告范圍高限：當測定值超出線性范圍上限時，此測定值應視為不準確值，需要對標本進行稀釋。由于基質(zhì)效應的影響，任何標本并非可以做無止境的稀釋。也就是說，每一個實驗項目有其最大稀釋倍數(shù)。這個最大稀釋倍數(shù)與線性范圍上限的乘積即為可報告范圍高限。

4.準確度

準確度是指檢測結(jié)果與被測量真值之間的一致程度。

回收實驗：實質(zhì)上是實驗測得的加入的標準物的濃度與理論計算而來的加入標準物的濃度的比值。

方法學比對：對于比較、比對方法，采用符合生產(chǎn)廠家要求的實驗室現(xiàn)行方法，或采用工人的參考方法。比對方法應具備以上條件：1）具有比實驗樣品方法更好的精密度；2）沒有已知的干擾物；3）同實驗樣品方法具有相同單位。

5.精密度

精密度通常是指在規(guī)定條件下相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得到的，是通過測量不精密度的數(shù)字形式表示的，例如：偏差、標準差和變異系數(shù)（CV）。

只評估批內(nèi)精密度：批內(nèi)精密度的測定應使用同一種類、同一批號的試劑盒校準物（如可能，只進行一次校準），在一批內(nèi)對樣本進行至少20次重復測定。

同時評估批內(nèi)和批間精密度：每天做2個批次的測試，每批測試對同一樣品做雙份測量，工作20d。那么，評估結(jié)束時有40對數(shù)據(jù)，即80個測試結(jié)果。從同一樣本的雙份測量結(jié)果即40個數(shù)據(jù)可求出批內(nèi)精密度；從兩批80個數(shù)據(jù)可求出批間精密度。

6.干擾實驗

干擾實驗主要是考慮非檢測物對檢測結(jié)果的影響，通過對樣本中添加不同種類、不同濃度的干擾物質(zhì)進行檢測，以判斷在產(chǎn)品性能指標范圍內(nèi)可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。血液樣本一般須考慮膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等常見干擾物質(zhì)及溶血等因素；檢測樣本為血漿的試劑，還應充分考慮不同抗凝劑對檢測結(jié)果的影響。尿液樣本則一般考慮pH值、血尿、蛋白尿等的影響。

7.穩(wěn)定性

穩(wěn)定性是體外診斷試劑隨時間推移保持特性一致性的能力。

效期穩(wěn)定性研究時間設(shè)定一般原則是“第一年內(nèi)每隔三個月檢測一次，第二年內(nèi)每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期為一年或一年以內(nèi)，則長期穩(wěn)定性應為前三個月每月檢測一次，以后每三個月一次”。

加速穩(wěn)定性研究方法為：將三個批號的試劑盒放 入37?C恒溫培養(yǎng)箱中，分別于第0、3、6、10天各取原裝未開封試劑，參考產(chǎn)品技術(shù)要求中相關(guān)檢測方法對產(chǎn)品進行檢測，各指標均應符合擬定的技術(shù)要求中各性能指標要求。

運輸穩(wěn)定性評價是基于對試劑實際運輸條件的了解（如運輸時間、預計溫度和濕度）來模擬運輸條件存放產(chǎn)品從而評價產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在運輸穩(wěn)定性考察中主要考慮的條件有：極端溫度條件，溫度循環(huán)條件，沖擊與振蕩，壓力與濕度等。生產(chǎn)企業(yè)可以通過實地追蹤記錄體外診斷試劑產(chǎn)品的物流運輸情況為模擬運輸 模式的確定提供參考。

開瓶穩(wěn)定性是考察試劑在正常使用條件下，外界因素對試劑性能指標的影響。由于試劑、試紙條等在開封后會 與空氣接觸產(chǎn)生氧化、降解等反應，部分試劑在開瓶上機后的外界條件與原儲存條件差別很大，以及部分試劑還會存在使用者二次配制等情況，所以在制定開封穩(wěn)定性研究方法時應充分考慮到各種環(huán)境因素。

8.參考區(qū)間

參考區(qū)間即正常人群的檢測值范圍，在研究過程中，企業(yè)應詳細說明所采用樣本來源及試驗方法，并明確參考人群的篩選標準。根據(jù)文獻資料等判斷檢測結(jié)果在不同性別、年齡、樣本類型之問是否有顯著性差異，如有須分別進行研究，同時所研究樣本例數(shù)應符合統(tǒng)計學要求，建議采用至少120例以上樣本進行研究(可滿足90％置信限)，198例樣本則可滿足99％的置信限，在檢測結(jié)果統(tǒng)計分析過程中，結(jié)合不同產(chǎn)品的臨床意義確定最終的參考區(qū)間，在研究過程中由于所選樣本受地區(qū)或人種限制，因此在臨床應用時建議各臨床實驗室建立參考區(qū)間。